原发性硬化性胆管炎的临床症状通常以逐渐出现的皮肤瘙痒起病，起初不伴有黄疸（皮肤巩膜可见黄染），黄疸发生多在6个月～2年之后，表现为慢性间歇性或进行性阻塞性黄疸。可伴有右上腹的阵发性疼痛、食欲缺乏、恶心呕吐等不适。全身表现以乏力、嗜睡、体重下降、消瘦、间歇性发热较常见。可见皮肤搔抓所致伤痕，在疾病后期有些患者的眼睑可见有黄斑瘤或黄瘤。出现色素沉着者不多，见于暴露于日光的部位。常有脾大，剑突下及右上腹可有压痛，可触及肿大的胆囊，Murphy征常阴性。晚期患者常伴有肝硬化门静脉高压的表现，如腹胀、腹水、尿少、食管胃曲张静脉破裂出血、脾功能亢进等；合并有胆系感染时，患者可出现寒战高热、右上腹绞痛及右上腹局限性压痛等表现。